Report Convegno Magi sull’appropriatezza prescrittiva in genetica alla luce delle nuove evidenze.
Riunione Gruppo di Studio sull’Edema vascolare della SIMFER
Bolzano 20 Febbraio 2013

Il Gruppo di studio SIMFER dedicato agli edemi ed alle patologie vascolari periferiche disabilitanti continua con regolarità ad incontrarsi e confrontarsi caratterizzando le riunioni con una inesauribile volontà collettiva di reale approfondimento teorico pratico sulle tematiche che interessano i singoli componenti (che, tra l’altro, sono in costante crescita) coordinati con passione da Maurizio Ricci di Ancona. Questa volta l’organizzazione è

toccata a Matteo Bertelli che, con il supporto della MAGI, ha messo su questa ‘due giorni’ sulle problematiche legate ai linfedemi primari e le relative informazioni genetiche. Erano presenti, oltre a Matteo, Maurizio e lo scrivente, anche il dr. Savegnago di Vicenza con un suo collaboratore, Corda di Pavia, Cestari di Terni, Piantadosi di Napoli (con una stretta collaboratrice Annamaria Cangiano referente Sos Linfedema per la Campania), Eretta di La Spezia, Zolesio di Cagliari, Antonaci di Roma, Boccardo di Genova, D’Agruma di San Giovanni Rotondo e Daniela Mostura Referente di SOS Linfedema per la Regione Trentino Alto Adige. All’incontro hanno partecipato anche il Presidente della Conf-Cooperative della provincia di Bolzano e l’Assessore alle Politiche di sviluppo e per i Rapporti con l’Europa della provincia di Bolzano che ha particolarmente apprezzato il valore ed il ruolo emergente delle cooperative nell’ambito della ricerca scientifica; ruolo molto importante in questo momento di notevoli incertezze economiche.
E’ stata un’occasione per fare il punto della situazione sia clinica che terapeutica. Boccardo, mostrando alcuni risultati delle tecniche microchirurgiche, ha sottolineato ancora una volta che i migliori risultati della terapia chirurgica vengono ottenuti se questa viene eseguita tempestivamente e (per la prima volta espresso chiaramente) come in alcuni casi (importanti linfadenodisplasie o agenesie vascolari per gravi deficit congeniti) il ruolo della chirurgia diventi assolutamente marginale, così come ridotte sono le possibilità di successo anche degli altri tipi di trattamento.
Lo scrivente ha altresì riportato un breve excursus sulla collaborazione della rete linfologica con il Laboratorio MAGI (unico in Italia che effettua gli studi genetici completi sui linfedemi primari) che ha portato, in poco più di due anni, a risultati straordinari per i normali tempi della ricerca scientifica, pur sempre con l’amara ma nel contempo affascinante ed intrisa di ‘sfide’ constatazione che, in ambito genetico, oggi siamo ancora alla conoscenza della ‘punta dell’Iceberg’. Diceva, a questo proposito, lo scienziato Blaise Pascal che ‘nel momento in cui la Scienza riesce a mettere un punto esclamativo (in senso figurato) improvvisamente si evidenziano altri 4 o 5 punti interrogativi’.
I Linfedemi Primari (e non idiopatici come qualcuno continua a ripetere impropriamente, come ricordato anche dalle Linee Guida sul Linfedema primario della Società Internazionale di Flebologia) possono essere familiari o sporadici (cioè non avere una storia di altri casi in famiglia); c’è poi un terzo tipo di linfedema: quello correlato a quadri sindromici malformativi (S. Ghoram Stout, S. Klippel Trenaunay, S. di Noonan, S. Proteus, S. Prader Willi, S. Madelung, S. Henekam ed altri). In questo ultimo gruppo il linfedema è solo uno degli aspetti clinici più marginali di un quadro clinico complesso che richiede un supporto assistenziale ancor più multidisciplinare. I dati odierni (concordemente con quelli riportati nel Consensus Document sul linfedema primario della Società Internazionale di Flebologia) ci dicono che le forme sporadiche rappresentano la stragrande maggioranza dei casi (92-95%), le forme familiari il 3-5% e le forme cosiddette’sindromiche’ circa il 2%.
Nella discussione si è quindi escluso questo ultimo gruppo dagli studi genetici. Rimangono i primi due: anche perché nei primi studi preliminari sono state riscontrate mutazioni per i due geni VEGFR3 e FOXC2 sia in pazienti con linfedema primario familiare che sporadico. Si è quindi convenuto (contrariamente a quanto stabilito nel 2011) di includere nei criteri di eligibilità al test genetico qualsiasi classe di età e non già i casi manifestatisi entro la seconda decade di vita.
Finora nei vari pazienti studiati con test genetico era stata ricercata la mutazione dei soli due geni citati. Con l’utilizzo di una nuova apparecchiatura recentemente acquistata dalla MAGI sarà ora possibile studiare più velocemente queste malattie ampliando il raggio di investigazione a ben otto geni che possono essere responsabili del linfedema primario, sia familiare che sporadico. E questo verrà eseguito sia sui nuovi pazienti ‘reclutati’ per il test che su quelli nei quali è stato già effettuato il test per i primi due geni.
Per informazione desidero citare gli altri sei geni che verranno studiati:

VEGFR3 FAMILIARE O SPORADICO
FOXC2 FAMILIARE O SPORADICO
HGF FATTORE DI CRESCITA
MET RECETTORE DEL FATTORE DI CRESCITA
VCAM1
FABP4 RESPONSABILE DELLE FORME MISTE CON LIPEDEMA FAT ACID BAIDING PROTEIN4 (CATTURA LIPO-PROTEINE)
GJC2 RESPONSABILE DEL LINFEDEMA SECONDARIO IN MASTECTOMIZZATE SE MUTATO NELLA FORMA ETEROZIGOSI, DEL LINFEDEMA PRIMARIO SE MUTATO IN OMOZIGOSI (FERREL)
NRLB GENE CODIFICANTE PER LA NEOFORMAZIONE VASALE E NERVOSA IN FASE INIZIALE DI SVILUPPO EMBRIOGENETICO
Quanto alla definizione di Malattia Autosomica Dominante a ‘Penetranza incompleta’ il concetto si sta letteralmente capovolgendo! A penetranza incompleta significa che alcuni soggetti della stessa famiglia possono essere portatori della mutazione genetica ma nel contempo non sviluppare la malattia (portatori sani). In realtà in alcuni nuclei familiari abbiamo cominciato ad osservare che studiando con esame linfoscintigrafico gli arti dei soggetti ‘mutati’ apparentemente sani è possibile osservare dei deficit di vario ordine e grado del trasporto linfatico loco-regionale, pur in assenza di edema. Sono i cosiddetti casi ‘sub-clinici; lo stadio O della Classificazione internazionale. Ma questo significa che la mutazione ha determinato degli errori di sviluppo di vario grado che potrebbero scatenare l’evidenza clinica dell’insufficienza di trasporto linfatico conclamata in qualsiasi momento della vita. Ciò significa che non si può più parlare della malattia come di una patologia genetica a penetranza incompleta ma ad ‘espressività variabile’; concetto genetico completamente diverso che significa esattamente che ogni soggetto con quella mutazione ha dei deficit di sviluppo di vario grado (quindi non è da considerare sano) che non è detto che ‘slatentizzi’ il problema per il resto della vita. In questo modo l’approccio del monitoraggio clinico verso i ‘mutati apparentemente sani’ cambia totalmente focalizzando l’attenzione su una reale prevenzione primaria.
Questo aspetto non è stato mai evidenziato finora nella letteratura Mondiale. Ed a proposito di questo desidero aggiungere che la nostra casistica ammontava, all’inizio dello scorso anno, a circa il 10% dei casi clinici descritti a livello mondiale (la seconda di Europa e la terza mondiale); oggi è sicuramente la prima europea e sta viaggiando molto alacremente, nel rispetto dell’appropriatezza, per proporsi come maggior esperienza ai massimi livelli. Il tutto nel rispetto di quanto recitato in alcuni passaggi del Piano Nazionale sulle Malattie Rare del Ministero della Salute (che abbiamo contribuito recentemente a migliorare nel suo testo con interventi diretti dell’Associazione presso il Ministero stesso). Desidero a questo proposito riportarne i brani che maggiormente interessano la collaborazione tra la rete di clinici ed il Laboratotorio MAGI:
………Compete infatti ai Presidi accreditati garantire l’iter diagnostico della MR senza costi per il paziente, per le procedure eseguite in regime ambulatoriale. Qualora l’iter diagnostico richieda prestazioni che possono essere effettuate solo in unità operative non comprese tra quelle del presidio della Rete, lo stesso Presidio deve farsi carico di assicurarne l’esecuzione presso altre strutture del SSN. In zyngaplayerforums.com particolare, nei casi in cui l’accertamento può essere effettuato direttamente su un campione biologico, il presidio deve farsi carico di eseguire il prelievo del campione, provvedere alla spedizione e garantire l’esecuzione dell’indagine. Quando la conferma diagnostica richieda l’esecuzione di test genetici sui familiari del probando, anche queste indagini devono essere eseguite in regime di gratuità. In ogni caso, l’iter diagnostico deve essere organizzato in modo da garantire la migliore qualità e completezza con il minore disagio per il paziente e la sua famiglia.
Ed ancora:
………Tutti gli accertamenti diagnostici devono essere eseguiti secondo i criteri, supportati dalle evidenze scientifiche, di appropriatezza ed efficacia, essenzialità e sicurezza. Gli accertamenti il cui valore diagnostico è ancora oggetto di ricerca scientifica non sono compresi tra quelli erogati dal SSN. In ogni caso essi possono essere proposti solo nel contesto di un progetto di ricerca approvato da un Comitato Etico, previa sottoscrizione del consenso informato da parte del paziente o dei suoi tutori.
Alle ore 12.00 di oggi si è quindi realizzato il Colegamento in Streeming con Francesco Forestiere, il Presidente di SOS Linfedema, che ha trasmesso un forte messaggio di sostegno e di speranza nei confronti delle attività di Ricerca. Nel suo discorso ha fatto molte osservazioni puntuali e concrete sullo ‘Stato dell’Arte’ visto dall’ottica del paziente-politico. Ma la cosa che più ho colto, tra le varie, è la giustissima osservazione che sul Linfedema vi è un ‘peccato originale’ che si chiamo: erroneo inquadramento tra le ‘malattie della pelle’ cui fan seguito una serie di conseguenze negative che si ripercuotono ‘a cascata’ sulla distorsione circa la giusta opinione che il tecnico-politico deve farsi sui reali bisogni assistenziali di questo tipo di pazienti. Lavoreremo per tentare di ‘aggiustare’ anche questa macroscopica distorsione del legislatore che con la sua incauta azione ha contribuito a mantenere in uno stato quasi di ‘Limbo assistenziale’ tanti pazienti.
Per chiudere vorrei inviare un messaggio di speranza. Procedendo con lo studio (molto complesso e con continue scoperte che ci costringono ad ‘aggiustamenti di tiro’ periodici sui protocolli, come avviene comunemente quando la ricerca è ‘corposa’ e non troppo ‘idealistica’) ci stiamo avvicinando a possibili soluzioni terapeutiche mediante l’identificazione di ‘fattori di crescita’ che un domani potranno consentire al clinico di correggere (a volte parzialmente, altre, ci auguriamo, totalmente) il difetto che la Natura ha creato in alcune persone della salute delle quali, vi assicuro, ci si sta interessando con grande impegno come è emerso dal clima assolutamente costruttivo e collaborativo di queste giornate.

Dr. Sandro Michelini

Bolzano 20 Febbraio 2013

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